Микросенсоры и гибкая электроника в интеллектуальных хрусталиках предлагают более пристальный взгляд на диабет и глаукому

Поэты говорят, что глаза – это зеркало души. Но биомедицинские инженеры используют глаза, чтобы получить представление о тушке. Они упорно работают над футуристически звучащими технологиями,  которые используют интеллектуальные контактные линзы и имплантируемые  линзы для диагностики, мониторинга и лечения широкого спектра  заболеваний. В 2014 году две крупнейшие многонациональные компании сделали заявление, которое привлекло пристальное внимание к этой новой технологии. Гугл, благодаря своему биологическому филиалу, названному Verily Life Sciences https://verily.com/, и швейцарскому фармацевтическому гиганту Новартис Интернешнл с подразделением по уходу за глазами Алькон объединили усилия для разработки, проектирования и коммерциализации умных контактных линз для диабетиков. Если проект достигнет своих целей, эти линзы помогут избавиться диабетикам от ежедневных уколов пальцев, обычно используемых для измерения уровня глюкозы в крови, вместо этого используя встроенную микроэлектронику для измерения уровня глюкозы в слезах пользователя.

«Верили» и «Алькон» – не единственные, кто продвигает технологию умных линз. В лабораториях всего мира биомедицинские инженеры добились впечатляющих успехов в разработке умных хрусталиков для диагностики заболеваний и обеспечения ненавязчивого и непрерывного мониторинга состояния пациентов. Фактически два продукта из серии умных линз уже попали на рынок в Европе, чтобы помочь пациентам с глаукомой, одним из самых распространенных заболеваний глаз в мире.

Все усилия основаны на двух основных типах умных линз: контактные линзы, подобные тем, которые используются для коррекции зрения и  внутриглазные линзы, которые должны быть хирургически имплантированы в глаз. Очевидно, первые легче поставить на место, так как они могут  попасть в глаза на кончике пальца. Они также позволяют использовать  более широкий спектр физических и биохимических микросенсоров, поскольку линзы можно заменить, когда датчики изнашиваются. С другой стороны, внутриглазные линзы позволяют проводить долгосрочный мониторинг без необходимости предпринимать какие-либо действия.

Оба типа линз могут быть из новых видов гибкой электроники, микроскопическими или полупрозрачными. Достижения в области материаловедения также позволили изготовить линзы из таких материалов, как гидрогели, которые устойчивы к движениям глаз, одновременно позволяя кислороду проходить и питать глаз. Несмотря на значительные технические проблемы, мы уже начинаем смотреть на глаза людей – не на эмоциональные откровения, а с медицинской точки зрения.

Чтобы удобно сидеть в глазах или на глазах, интеллектуальная линза должна быть диаметром около 14 миллиметров и толщиной всего от 100 до 200 микрометров. Этот маленький изогнутый диск должен включать датчики, а также микроэлектронику для управления потреблением энергии, управления работой датчиков и передачи показаний датчиков на внешнее устройство, такое как смартфон. В этих крошечных хрусталиках самые большие проблемы – это питание и обеспечение надежного считывания с датчиков.

Наложение тонкого куска инструментального пластика, прижатого к человеческому глазному яблоку, - непростая задача. Обычные батареи слишком велики, и их компоновка должна быть переделана, чтобы  гарантировать, что любые протекающие химикаты не нанесут вреда владельцу. Таким образом, наиболее привлекательна беспроводная передача мощности. Главный недостаток заключается в том, что источник питания должен быть очень близок к хрусталику – обычно всего несколько сантиметров. Чтобы осторожно решить эту проблему, в некоторых экспериментальных системах (в том числе разработанных в лаборатории в Университете прикладных наук Южной Швейцарии) передатчик встроен в оправы для очков.

Самый удобный способ беспроводной передачи мощности – это индуктивная связь в ближней зоне. Этот же метод используется для зарядки электрических зубных щеток на своих базовых станциях и смартфонов на зарядных площадках в Старбакс. Для смарт-линз передающая катушка может быть помещена в очки, а приемная катушка встроена вблизи внешней границы хрусталика. Индуктивная связь в ближней зоне работает на низких частотах, как правило, в несколько мегагерц, поэтому передача не создает угрозы для ткани глаза. В некоторых лабораториях экспериментировали с индуктивной связью в дальней зоне, излучая мощность хрусталика через микроволны, но эти системы работают на более высоких частотах (обычно несколько гигагерц) и требуют предосторожностей, чтобы избежать повреждения ткани глаза.

Более футуристический подход заключается в том, чтобы иметь хрусталики с самостоятельным питанием. В университете Гента, в Бельгии, лаборатория Герберта де Смета http://www.cmst.be/staff/hds.html ввела миниатюрные фотоэлектрические элементы в линзы http://ieeexplore.ieee.org/document/7838525/ для сбора солнечной энергии. Другие исследователи изучают, как использовать пьезоэлектрические элементы, чтобы превратить вибрации, вызванные движениями глаз, в электрическую энергию. Samsung, например, недавно подал заявку на патент на пьезоэлектрический умный хрусталик. Другая далекая от реализации идея – использование топливных элементов, которые превращают химические вещества, присутствующие в людских слезах, в электричество. Конечно, пройдёт какое-то время, прежде чем какая-либо из этих технологий будет готова для коммерческого использования.

Проектирование биосенсоров для умных линз создает еще одну проблему. Умные контактные линзы нуждаются в высокоточных датчиках, которые могут быть изготовлены дёшево (особенно если линзы одноразовые), в то время как интеллектуальные внутриглазные линзы нуждаются в датчиках, которые будут работать в глазу в течение как минимум 10 лет, чтобы избежать повторной операции. Биосенсоры на основе ферментативной реакции на обнаружение биомаркеров, таких как глюкоза или лактат, в жидкостях глаза недолговечны, потому что активность ферментов таких сенсоров снижается с течением времени. Поэтому некоторые исследовательские группы работают над наномасштабными биосенсорами, такими, что сотни или даже тысячи датчиков могут быть встроены в один хрусталик, тем самым увеличивая долговечность хрусталика. В конце концов, наносенсоры могут быть сделаны достаточно чувствительными, чтобы обнаружить одну молекулу нужного химического вещества. Например, диаметр графено-серебряной нанопроволоки сопоставим с размером молекулы глюкозы.

Для 422 миллионов человек во всем мире, страдающих диабетом, интеллектуальная контактная линза с микродатчиком, которая непрерывно измеряет уровни глюкозы, может стать технологией, изменяющей жизнь. Сегодня большинство диабетиков контролируют уровень глюкозы в крови, прокалывая пальцы много раз в день. Это необходимо, потому что уровень глюкозы колеблется в ответ на питание, физические упражнения и другие действия. Даже непрерывные мониторы глюкозы, которые используют подкожные электроды, требуют нескольких ежедневных уколов пальцев для калибровки. Когда Гугл объявил о своем проекте с хрусталиком в 2014 году, проект привел к тому, что некоторые диабетики сравнивают управление уровнем глюкозы с «наличием работы на неполной занятости».

Контактные линзы позволяют видеть внутреннюю часть тела через жидкости, которые омывают глаз. Для мониторинга диабета большинство интеллектуальных линз используют датчики, которые измеряют концентрацию глюкозы в базальных слезах, – жидкости, которая смазывает роговицу и очищает её от пыли.

Для измерения уровня глюкозы в этих слезах было разработано много типов датчиков. Наиболее известным является электрохимический датчик, разработанный Бабаком Парвизом, когда он был профессором электротехники в Вашингтонском университете. Позже он стал директором Гугл и запустил проект умных линз Verily-Alcon. Этот датчик использует фермент, который каталически разлагает глюкозу до перекиси водорода, которая далее окисляется на электроде, высвобождая электроны, тем самым создавая электрический ток, пропорциональный концентрации глюкозы.

Другие типы датчиков используют флуоресцентные или коллоидно-кристаллические частицы, чтобы обеспечить оптическое считывание, которое указывает количество присутствующей глюкозы. Например, пользователи могут смотреть в зеркало, чтобы проверить цвет крошечных точек на их умных хрусталиках.

Прежде чем какие-либо из этих технологий могут превратиться в коммерческие продукты, исследователям еще предстоит ответить на несколько научных вопросов. Первый относится к минутному количеству глюкозы, обнаруженному в базальных слезах: обычные уровни глюкозы в слезах составляют от 0,1 до 0,6 миллимолей, тогда как уровни глюкозы в крови колеблются примерно от 4 до 6 ммоль. Некоторые исследователи поэтому утверждают, что слезы просто не содержат достаточной информации, чтобы быть полезной для мониторинга диабета. Другие констатируют, ссылаясь на исследования, которые изучали слезы с использованием масс-спектрометрии, золотого стандарта аналитической химии, и обнаружили, что глюкоза присутствует на низких, но стабильных уровнях. К сожалению, невозможно упаковать масс-спектрометр на интеллектуальную линзу, а биохимические датчики не могут соответствовать по точности масс-спектрометрии.

Ученые также обсуждают взаимосвязь между уровнями глюкозы в крови и слезами. Исследования на животных показали среднее время задержки в 13 минут между повышением или понижением уровня глюкозы в крови, и когда такое изменение проявляется в слезах. Если такая задержка является последовательной, ее можно было бы принять во внимание при калибровке систем умных линз. Но если время задержки будет изменяться, будет очень сложно создать системы "слезоточивого" мониторинга, на которые могут положиться диабетики.

И тогда возникает вопрос о химическом составе трех разных типов слез: базальные слезы, которые смазывают глаз, слезы, вызванные раздражением глаз, и сердечные слезы, которые возникают от эмоций. Является ли количество глюкозы существенно различающимся в этих трех жидкостях? Если это так, показания глюкозы у пользователей могут всплескивать или опускаться, когда они начинают плакать или получают грязь в глаза.

Несмотря на эти открытые вопросы, умные контактные линзы имеют большой потенциал для медицинского мониторинга. Исследователи уже изучают вещества, отличные от глюкозы, которые находятся в глазу и могут использоваться для диагностики других заболеваний. Например, лактат в слезах может быть ранним предупреждением о сепсисе, острой инфекции, которая является обычным убийцей в больницах.

Предотвращение глаукомы

Для диагностики и мониторинга глаукомы три разных типа умных линз могут регистрировать внутриглазное давление. Контактные линзы Triggerfish передают информацию на клейкий пластырь, который подключен к записывающему устройству. После 24 часов износа пользователь возвращается к офтальмологу.

Человек, страдающий от глаукомы, обычно сначала теряет периферическое зрение, и темнота постепенно проникает внутрь. Глаукома поражает 67 миллионов человек во всем мире и это основная причина необратимой потери зрения и слепоты. Первыми двумя продуктами для умных линз, которые выходят на коммерческий рынок, являются контактные линзы и имплантированная линза, чтобы помочь пациентам с этой разрушительной болезнью.

Врачи знают, что самым большим фактором риска развития глаукомы является высокое внутриглазное давление (ВГД) которое повреждает зрительный нерв. Сегодня офтальмологи измеряют ВГД во время обследования глаз с использованием инструментов, называемых тонометрами, которые либо посылают воздушный поток в глаз, либо нажимают зонд на оцарапанную поверхность глаза. Мониторинг глазного давления пациента со временем требует повторных визитов в офис, - неудобства, которые мешают некоторым людям эффективно управлять своей болезнью.

Взгляд за пределы медицины

В то время как медицина представляет наиболее срочные и очевидные приложения для умных линз, разработанная технология может в конечном итоге иметь гораздо более широкий эффект. Если биоинженеры находят подходящие материалы для линз и решают проблемы, связанные с компоновкой и питанием, технология может быть передана для потребительского использования.

Verily Life Sciences и Alcon уже имеют проект, ориентированный на улучшение зрения, который работает параллельно с их усилиями по мониторингу диабета. Компании работают вместе над хрусталиком с автофокусом, который позволит владельцу сосредоточиться на чем-то крупном, заменяя очки для чтения, которые часто требуются пожилым людям.

Еще больший рынок может быть открыт интеллектуальными хрусталиками, которые включают дисплей. Эти хрусталики позволят пользователю получить дополненную реальность, в которой данные накладываются на естественный взгляд владельца на мир. Технические компании знают о возможностях в этой области. Самсунг, например, подал заявку на патент в 2016 году для умного хрусталика с дисплеем и камерой. Чёткий рисунок теней позволил бы пользователю захватить любой вид и отправить его на смартфон.

Умные линзы могут быть улучшены, потому что они непрерывно измеряют ВГД с помощью встроенных датчиков. ВГД здорового человеческого глаза составляет от 1300 до 2800 паскалей, тогда как у больного глаза давление может колебаться от 500 до 6500 Па. Более того, ВГД человека колеблется с их циркадным ритмом - с самым высоким давлением, обычно возникающим ночью, в то время как человек лежит в постели. Получение показаний ВГД на 24 часа является ценным для глазных врачей, поскольку оно дает истинный профиль ВГД
пациента.

Коммерческие контактные линзы для глаукомы пришли от биотехнологической компании Сенсимед http://www.sensimed.ch/en/ расположенной в Лозанне, Швейцария. Его хрусталик Triggerfish, уже доступный в 33 странах, недавно получил одобрение регулирующих органов для использования в Соединенных Штатах. Мягкая одноразовая линза использует пьезорезистивные датчики деформации для измерения ВГД. Датчики обнаруживают небольшое изменение окружности роговицы, когда она растягивается из-за того, что жидкость надавливает на нее сзади. Показания давления берутся каждые 5 минут в течение 24 часов, а хрусталик передает данные по беспроводной сети, используя индукцию в ближней зоне, в приемник, помещенный в клейкий пластырь, который окружает глаз пользователя. Провод соединяет приемник с записывающим устройством, которое пациент носит в мешочке у шеи.

Врачи используют устройство Сенсимед для диагностики пациентов с риском развития глаукомы, а также для пациентов с существующей глаукомой, которые периодически проверяют ход заболевания. Пока возможности хрусталика Triggerfish заканчиваются: система слишком громоздка для долговременного ношения.

Первый коммерческий умный хрусталик для имплантации в глаза – это Implandata Ophthalmic Products, http://implandata.com/en/ Ганновер, Германия, который получил одобрение в Европе для хрусталика Eyemate http://www.my-eyemate.com/en/ в мае 2017 года. Хотя хрусталик, который требует хирургической имплантации, может показаться не таким удобным, как одноразовая линза, операция не является серьезным недостатком. Имплантация может быть выполнена во время обычной хирургии катаракты, быстрой амбулаторной процедуры, которую ежегодно проходят миллионы людей. В хирургии катаракты в глазу делается крошечный разрез, а мутный от катаракты хрусталик удаляется и заменяется искусственной внутриглазной линзой; Эта линза находится за цветным кольцом радужной оболочки, поэтому она не видна. Для пациентов с глаукомой хирург может вместо этого вводить интраокулярную линзу Eyemate с встроенным датчиком давления и сопутствующей микроэлектроникой. Пациенты отправляются домой с помощью карманного устройства, которое они будут регулярно держать под рукой, чтобы собирать записанные данные ВГД и приводить в действие линзу через индуктивную связь.

Тем не менее, зачем беспокоиться о хирургическом вмешательстве, когда умные контактные линзы гораздо легче справляются? Наиболее очевидная причина заключается в том, что имплантированный хрусталик может обеспечить долгосрочный мониторинг, а не только 24-часовой осмотр. Другая причина - точность. Одним из недостатков контактной линзы Triggerfish является то, что она определяет давление косвенно, измеряя деформацию роговицы и затем сопоставляя эти данные с величиной ВГД. Процедура корреляции вводит ошибки. Напротив, интраокулярная линза Eyemate непосредственно измеряет ВГД и дает более точные данные. Его восемь крошечных датчиков давления напоминают пластинчатые конденсаторы. Каждый датчик имеет жесткую пластину и гибкую мембрану, а когда мембрана прижимается ближе к пластине под давлением в глазу, общая емкость изменяется, генерируя аналоговый сигнал, который преобразуется в цифровой сигнал на микросхеме.

В лаборатории мы уже давно экспериментируем с интеллектуальными внутриглазными линзами как для контроля глаукомы, так и для других  применений. Наша линза глаукомы непосредственно измеряет ВГД с использованием пьезорезистивных тензодатчиков. Эти датчики содержат электрические проводники, которые растягиваются под давлением, тем самым изменяя их сопротивление и обеспечивая считывание ВГД. Мы также использовали имплантированную линзу для контроля концентрации глюкозы в жидкости, которая заполняет камеру за роговицей, - но биохимические микросенсоры, которые мы пробовали, не продержались достаточно долго, чтобы быть практичными для долгосрочного использования.

Пока технологические и научные проблемы умных контактных и интраокулярных линз являются значительными, потенциал линз для диагностики заболеваний и мониторинга свидетельствует, что работа будет продолжаться. В следующем десятилетии вы можете ожидать коммерческого внедрения широкого спектра интеллектуальных линз для медицинских приложений. Между тем, исследователи во всем мире продолжают изучать новые биомаркеры в слезах, разрабатывают новые технологии сбора и хранения энергии, изготавливают новые типы гибких электронных устройств и создают более надежные биосенсоры. Другие исследователи разрабатывают линзы для лечения болезней, с микрофлюидическими компонентами, которые доставляют лекарства по команде. Благодаря этим новым технологиям мы будем лучше использовать биологию человека, чем когда-либо прежде.

Эта статья появилась в печатном выпуске в августе 2017 года под заголовком «Look Into My Eyes».

Об авторе

Диего Барреттино недавно перешел в Университет прикладных наук и искусств Люцерна из Университета прикладных наук Южной Швейцарии, где он продолжает работу над умными контактными линзами и глазными имплантантами.

Партийная литература [2]

1. Diego Barrettino, "Smart Contact Lenses and Eye Implants Will Give Doctors Medical Insights". IEEE Spectrum, 25 July 2017.–http://spectrum.ieee.org/biomedical/devices/smart-contact-lenses-and-eye-implants-will-give-doctors-medical-insights

2. Ленин В.И. Партийная организация и партийная литература. – Полн. собр. соч. – Т. 12. – С. 101–115.